女性的性发育和性成熟(包括第一性征和第二性征)受到一系列中枢神经内分泌调控和内分泌腺功能的影响，性早熟是青春期发育异常的主要疾病之一。

1女性性早熟的定义与发病率

1女性性早熟定义

诊断性早熟的首要标准是第二性征出现的年龄。女孩在8岁前出现第二性征的发育如乳房增大等称为性早熟(precociouspuberty，PP)。第二性征的过早发育是由于幼、少年期的体内性激素异常升高达到青春期水平，导致乳房、阴唇等性器官成年化。1.2性早熟的发病率平均发病率为1/～1/。真性性早熟的女孩发病率远高于男孩(约10∶1)，80%～90%的女孩真性性早熟为特发性，而男孩则50%～80%以上是中枢神经系器质性病变所致，需做MＲI检查以排查病因。

2性早熟的分类及病因

2.1性早熟的分类

根据发病时是否伴有下丘脑－垂体－性腺轴发动，性早熟分为真性性早熟(中枢性性早熟，CPP)和假性性早熟(外周性性早熟)。真性性早熟的起因包括:中枢神经系统器质性病变、外周性性早熟转化而来、不明原因的特发性CPP(idiopathicCPP，ICPP)和不完全性CPP。假性性早熟按提早出现的第二性征特征可分为同性性早熟(第二性征与原性别相同)和异性性早熟(第二性征与原性别相反)。2.2性早熟的病因辨识在辨析性早熟病因时，首先要了解患儿的性发育史，按询问临床证据、检查血清学证据、分析影像学证据的三大原则循迹而行查找病因并明确性早熟分型。

2.2.1临床证据

仔细向家长和患孩询问发病病史和临床表现，进行规范的全面查体。女性青春期发育通常于10～12岁开始，分4个阶段:乳房初现、肾上腺功能/阴毛初现、生长突然增快及月经初潮。临床上通常采用Tanner分期评估青春期性发育的程度。在性早熟的临床诊断过程中，除注意性发育开始的年龄，还应重视性发育的进程速度。外源性性早熟者如果经病史询问确实有明确的外源性性激素摄入史，是由于摄入外源性雌激素引起性早熟的，一些非必需检查可以不做。

2.2.2血清学证据

主要是内分泌学的各项检查。①基础生殖激素测定:CPP和外周性性早熟的本质区别在于下丘脑－垂体－性腺轴功能是否启动。促黄体生成激素(LH)基础值有筛查意义，如LH＜0.1U/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0～5.0U/L可肯定已有中枢性青春发动。如LH基础值不能确诊时需进行激发试验。②促性腺激素释放激素(GnＲH)激发试验:激发峰值LH＞3.3～5.0U/L是判断真性发育界点，同时LH/卵泡刺激素(FSH)比值＞0.6时可诊断为CPP。FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。不能单一依据GnＲH激发试验结果进行诊断，因为临床上往往存在多种影响因素。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或CPP的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。GnＲH激发试验药物不推荐常规应用GnＲH类似物(GnＲH-a)。③其他:β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)和甲胎蛋白(AFP)是诊断分泌HCG的生殖细胞瘤的重要线索;雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。

2.2.3影像学证据

①拟诊为CPP者需做脑CT或MＲI检查(重点检查鞍区)，年龄越小，影像学异常的可能性越大，6岁以下发病的性早熟女孩中枢神经系统异常比例为20%。性发育迅速或有其他中枢病变表现者也需做头颅影像学检查。

②外周性性早熟按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查以查找病因。B超检查宜选择经直肠或会阴超声，如单侧卵巢容积(长×宽×厚×0.)≥3cm3，见多个直径≥4mm的卵泡，提示卵巢已进入青春发育状态。但是CPP诊断不能以单一B超检查阳性结果作为依据。③骨龄:骨龄超过年龄1年或以上可视为发育提前。骨龄对预测成年的身高是重要依据，可用以判断成熟程度的快慢以及治疗性早熟的疗效和预后。

2.2.4继发的CPP

确立CPP诊断后，还应注意排除是否继发于先天性甲状腺功能低下症、先天性肾上腺皮质增生症等其他内分泌腺疾病。长期未经治疗的严重先天性甲状腺功能减低症可致垂体反应性增生，在头颅MＲI检查时发现垂体增大而误诊为肿瘤。

2.2.5CPP的遗传学因素

性早熟相关的遗传学因素研究较少，有资料显示，27．5%的CPP呈现家族聚集现象，表现为常染色体的不完全显性遗传。

2.3女孩假性性早熟病因

2.3.1同性性早熟(第二性征为女性)

常见有遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征，卵巢良性占位病变如卵巢单纯囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。

2.3.2异性性早熟(第二性征类同男性)

见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。

2.3.3假性性早熟的血清学检查特点

患者促性腺激素在青春前期水平，GnＲH刺激试验LH反应低下，呈非GnＲH依赖性性早熟;血中雌激素或雄激素水平升高。

2.3.4环境内分泌干扰物对性早熟的诱导

近年来关于人类生存环境对人类发育和生长的影响越来越被重视。许多研究已经提示植物雌激素和其他环境内分泌干扰物(EEDS)可在体内发挥类似雌激素的作用，具有潜在的导致婴幼儿乳腺发育或性发育异常的作用。已知的环境激素至少有八十多种，有农药组分、杀菌剂、防腐剂、塑料添加剂、洗涤剂、医用品、药物、食品添加剂、化妆品、汽油排放物、日常生活用品等。出生前后和青春期是EEDS敏感期。环境污染是新世纪人类生殖健康所面临的最大问题之一。

3性早熟的临床表现

3.1CPP

3.1.1第二性征提前出现

女孩8岁前第二性征出现，并如同正常程序进展发育，即乳房先发育，随后阴毛发育。一般在乳房发育2年后月经初潮来临，同时伴有身高快速增长。骨龄可有提前，但不属于性早熟的特异性诊断。

3.1.2影像学判断有性发育

依据女孩B超影像判断，有性腺发育依据如卵巢体积增大和生长卵泡显现提示卵巢进入青春发育状态，子宫长度＞3.5cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影则提示体内雌激素水平升高有生理意义。

3.1.3不完全性CPP表现

最常见的为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。3.2外周性性早熟3.2.1第二性征提前出现例如以皮肤咖啡斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良三联征为特点的McCune-Albright综合征(遗传性卵巢功能异常)，其患儿的性早熟特点为5岁前出现乳腺发育，出现不规则阴道流血。

3.2.2非程序化性征发育

患者性征发育并不按正常发育程序进展，即外周性性早熟的性征和第二性征的出现顺序不同于正常的青春期发育规律。摄入外源性雌激素引起的外周性性早熟，女孩乳房发育多不超过TannerⅢ，可伴有外生殖器色素沉着，呈现阴道分泌物增多，甚至阴道流血。

3.2.3辅助检查

血清学检查雌激素水平升高而促性腺激素水平低下。影像学检查性腺体积在青春前期水平，如子宫单独增大甚至内膜增厚，是外周性性早熟的有力证据。

4女性性早熟的治疗方法

4.1CPP的治疗

4.1.1CPP治疗目标

抑制过早或过快的性发育，阻止女性月经来潮;抑制骨骼成熟改善成人最终身高;以及为患儿和家长调整心理压力，恢复与孩子实际年龄相符的心理行为。中枢器质性病变导致的CPP应行病因治疗，包括手术和药物治疗。错构瘤和蛛网膜下腔囊肿如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，可按ICPP药物治疗方案治疗。肥胖的CPP患者在GnＲH-a治疗期间应合理控制体质量。

4.1.2GnＲH-a治疗

GnＲH-a是当前ICPP主要的治疗选择，其比天然GnＲH有更强的生物活性和较长的半衰期。GnＲH-a使腺垂体分泌LH细胞对GnＲH失敏，LH分泌受抑制，从而抑制了性腺的周期活动和性激素分泌。为改善成年身高者而用药的指证包括:骨龄大于年龄2岁或以上(女孩骨龄≤11.5岁);预测女孩成年身高＜cm;发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1等。

4.1.2.1GnＲH-a应用方案

首剂80～μg/kg，最大量3.75mg;继而每4周注射1次。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。具体疗程需个体化，欲改善成年身高的疗程至少需2年。停药时间一般建议在年龄11岁，或骨龄12岁时。

4.1.2.2GnＲH-a治疗有效性的评估

包括临床指标以及促性腺激素抑制状态评估。一般首剂3～6月末复查GnＲH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。维持剂量应根据性腺轴功能抑制情况而定，抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。治疗过程中应每3～6月定期监测生长发育指标、性发育状态、骨龄进展、性激素水平等。定期复查基础血清雌二醇(治疗后雌二醇＜36.6pmol/L)和子宫、卵巢B超检查。

4.1.3大剂量性激素治疗

性激素治疗CPP的原理是反馈抑制下丘脑－垂体促性腺激素分泌。常用的药物甲羟孕酮(安宫黄体酮)，每日口服10～30mg，出现疗效后减量维持，或环丙孕酮，每日70～mg/m2。近年有建议用芳香化酶抑制剂。大剂量性激素疗法不能改善预期身高，也存在药物风险如可能影响肝功，水钠潴留等，现在多已不用。

4.1.4暂时不需要治疗的

ICPP对象包括性成熟进程缓慢对成年身高影响不显者;身高生长速度与骨龄提前均快，预测成年身高不受损者。单纯性乳房早发育病程多自限，小部分患儿可能转化为CPP，尤其在4岁以后起病者。对暂不需治疗者应定期复查和评估。

4.2外周性性早熟的治疗

4.2.1同性性早熟治疗

如有各类卵巢肿瘤和卵巢囊肿应及时进行手术治疗。如系外源性雌激素摄入发病应即时阻断外源性雌激素。

4.2.2异性性早熟治疗

肾上腺病变导致的性早熟可用皮质醇替代治疗，并监测体内睾酮、孕酮、17α-羟孕酮等水平以指导调节皮质醇剂量。外阴男性化严重者先控制血清激素水平正常后再外生殖器矫形手术。因肾上腺肿瘤或卵巢肿瘤导致性早熟者在明确诊断后应积极施行去瘤手术治疗。

4.3性早熟的心理治疗

性早熟儿童常常产生严重的心理压力，易发生早恋或性行为甚至被性侵害。应单独接待患者和家属进行有关疾病的教育，及时予以心理咨询与治疗。医生应特别提醒家长和家庭亲友